El 10% de los polimorfismos asociados con la diabetes tipo 1 está localizado en ARNs largos no codificantes (lncRNAs), es decir, lo que hasta ahora se consideraba ‘ADN basura’. Trabajos de investigación básica, realizados en España, están ayudando no sólo a caracterizar mejor la función de estos lncRNAs, sino que sugieren la posibilidad de que estas moléculas juegan un papel esencial en la aparición y desarrollo (patogénesis) de la diabetes tipo 1. Se abre de esta forma una nueva vía de investigación para el desarrollo de futuras terapias.
Así lo considera Izortze Santín Gómez, investigadora del CIBERDEM en el Instituto de Investigación Biocruces Bizkaia (IP Luis Castaño) y profesora de la Universidad del País Vasco, que en el XXX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Diabetes ha mostrado sus estudios más recientes sobre la implicación de los lncRNAs en la destrucción de la célulabeta pancreática en la DM1.
A pesar de que hace un tiempo se pensaba que el genoma no codificante era basura y no servía para nada, hoy en día se sabe que los ARNs no codificantes juegan un papel crucial en la regulación de múltiples procesos, como por ejemplo la expresión génica. En los estudios que está realizado la Dra. Santín se ha observado que “algunos ARNs largos no codificantes que contienen polimorfismos asociados a diabetes tipo 1 regulan rutas intracelulares muy importantes en la patogénesis de esta enfermedad, como la inflamación o la muerte de la célula beta pancreática”.
Partiendo de estos hallazgos, y gracias a los trabajos de caracterización funcional de los lncRNAsasociados con diabetes tipo 1, “parece lógico pensar que estas moléculas son fundamentales en la patogénesis de la enfermedad”, afirma la experta del Instituto de Investigación Biocruces. Según especula la Dra. Santín, “la caracterización de su función a nivel de célula beta pancreática ayudará a clarificar los mecanismos genético-moleculares por los que la célula beta pancreática es destruida en la diabetes tipo 1 y proporcionará la información necesaria para el desarrollo de terapias basadas en la modificación de estos lncRNAs”.
Con todo, se asume que todavía se sabe muy poco sobre la función de estos lncRNAs en la destrucción de la célula beta. Por ello, insiste la Dra. Izortze Santín,“lo primero sería caracterizar su función, para luego proceder a diseñar estrategias que permitan modificar el impacto deletéreo de estos lncRNAs asociados a diabetes tipo 1 en la viabilidad de la célula beta pancreática”.
Otro de los temas debatidos en la mesa conjunta SED-CIBERDEM celebrada en este Congreso se ha centrado en desvelar el impacto del riesgo cardiovascular oculto en el paciente con diabetes, es decir, el riesgo residual que persiste cuando se han modificado todos aquellos factores de riesgo considerados importantes. El problema es importante, ya que hasta un tercio de los pacientes, aparentemente libres de peligro cardiovascular, acaban teniendo un infarto.
El paciente diabético es un ejemplo claro de esta situación, ya que presenta un colesterol LDL normal o solo moderadamente elevado y sin embargo tiene un riesgo cardiovascular alto, según ha expuesto en su conferencia el Josep Ribalta, de la Universidad Rovira i Virgili de Reus de Tarragona (IP Luis Masana). Presentar niveles elevados de colesterol es uno de los principales factores de riesgo para tener un infarto; sin embargo, “más de un 30% de los infartos ocurren en personas con un colesterol LDL aparentemente normal”, apunta este experto. El problema en el paciente diabético es que sus alteraciones lipídicas no se reflejan en las analíticas rutinarias. Estas alteraciones son, por ejemplo, que las partículas LDL son más numerosas y pequeñas, que sus HDL funcionan de manera menos efectiva y/o que hay unas lipoproteínas (remanentes) que al organismo les cuesta eliminar.
Por lo tanto, el Prof. Ribalta propone dos líneas de trabajo para ayudar a los clínicos a identificar estas situaciones de riesgo que escapan a las analíticas de rutina. Por una parte, existen metodologías como la resonancia magnética nuclear que permitan visibilizar estas características, y que se encuentran suficientemente desarrolladas como para ser aplicadas a la clínica”.
Por otra, debemos seguir investigando a partir de una hipótesis clara. Si en el paciente diabético la concentración de colesterol es normal, pero se acumula igualmente en la arteria, significa que hay otras propiedades de las lipoproteínas que facilitan esta acumulación. En este sentido debemos destacar un marcador muy prometedor en relación con el riesgo cardiovascular en la diabetes, la apolipoproteína C-III. Esta proteína facilita que, aún a concentraciones normales, la LDL quede retenida en la arteria y provoca apoptosis y resistencia a la insulina en la célula beta pancreática. Otras características que pueden hacer que a concentraciones normales las lipoproteínas se acumulen en la arteria son su carga eléctrica, las modificaciones postraduccionales de algunas de sus proteínas o los restos de pared bacteriana que arrastran una vez son producidas en el intestino...
En definitiva, según resume Josep Ribalta, “si somos capaces de identificar los parámetros (ocultos) que ponen de manifiesto este riesgo y si mejoramos nuestro conocimiento sobre qué los causa y cómo modificarlos, estaremos dando pasos importantes para prevenir las consecuencias del riesgo cardiovascular oculto en personas con diabetes.
Moderada por Benoit Gauthier y Eduard Montanya, la mesa conjunta SED-CIBERDEM ha contado, asimismo, con la participación de Antonio Zorzano, jefe de grupo del CIBERDEM en el IRB-Barcelona y catedrático de la Universitat de Barcelona. El Dr. Zorzano ha explicado el papel de la dinámica mitocondrial en la disrupción metabólica.
Otra importante línea de investigación básica que se expone en este Congreso, y que lidera también un experto del CIBERDEM, alude a la interrelación que existe entre la diabetes mellitus tipo 2 y la demencia; así se ha propuesto el término diabetes tipo 3 para intentar dar una visión integradora de los posibles mecanismos patogénicos comunes entre la DM y la enfermedad de Alzheimer. Manuel R. Benito de las Heras es el merecedor del premio Alberto Sols; en su conferencia, titulada “De la diabetes tipo 2 a la diabetes tipo 3”, el catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense (Madrid) habló sobre este nuevo tipo de diabetes.
El experto del CIBERDEM presentó datos publicados sobre un modelo de diabetes tipo 2 experimental desencadenado por la resistencia a la insulina hepática. Se ha estudiado a nivel de líneas celulares de insulinomas el mecanismo de acción de la amilina humana, la liberación de exosomas conteniendo amilina humana y su acción sobre las células hipocampales cerebrales. La propuesta experimental, como detalla el Dr. Benito de las Heras, “es que las placas de amilina humana generadas en las células beta pancreáticas son enviadas al cerebro vía exosomas, y allí agravan la neurodegeneración cerebral”.
Estos resultados apuntan en la misma dirección que los datos epidemiológicos que sugieren una mayor prevalencia de enfermedad de Alzheimer en personas con diabetes tipo 2 y en la población obesa.
Estos innovadores estudios presentados en el Congreso revelan la buena salud de la investigación básica y clínica en diabetes en nuestro país, gran parte de ellos desarrollados bajo el paraguas del CIBERDEM. En general, según opina la Dra. Izortze Santín, “la investigación que se realiza en diabetes está a un nivel muy alto, a pesar de que no sea una de las áreas más financiadas (en comparación, por ejemplo, con la investigación en cáncer)”. Muchos grupos están integrados en consorcios internacionales que realizan estudios epidemiológicos o genéticos al más alto nivel.
El objetivo de la investigación básica en biomedicina es poder aplicar los resultados a la mejora de la prevención, el diagnóstico o el tratamiento de las enfermedades. En base a esta premisa, y como destaca la Dra. Izortze Santín, “es indispensable que exista una comunicación directa entre las investigadoras básicas y las clínicas para que el conocimiento que se genera en el laboratorio pueda ser interpretado desde un punto de vista clínico”; a su juicio, “la convergencia de la investigación básica y clínica es la clave para avanzar en el estudio de las enfermedades”.
En relación con este aspecto, el Prof. Ribalta considera “importante que la investigación básica se lleve a cabo desde un conocimiento de los retos y los problemas que afronta y preocupan en la clínica; además, para que los básicos podamos intuir qué propiedades vale la pena estudiar es imprescindible la comunicación con los clínicos y su completo conocimiento de los pacientes”. De la misma manera, añade, “es fundamental que los investigadores básicos sepamos transmitir a los clínicos las posibles aplicaciones de nuestros hallazgos a la práctica asistencial”.
El sábado 27 de abril, en el marco del Congreso, se celebró, asimismo, la segunda edición del evento para pacientes Diabetes en Directo 2019, organizado por la Fundación de la Sociedad Española de Diabetes y destinado a las personas con diabetes interesadas en conocer la actualidad en diabetes.
El programa de entrevistas en directo, cuyo objetivo es resumir los aspectos más interesantes del Congreso de la SED, contó con la participación de Eduard Montanya y Franz Martín, director científico y jefe de grupo del CIBERDEM que expusieron algunos de avances más relevantes en Terapias Avanzadas en Diabetes.
