-¿Cuáles considera que son los principales desafíos para la investigación en el campo de la endocrinología pediátrica?
-Las patologías de la infancia que pueden tener repercusión en la edad adulta merecen especial atención, ya que existe la posibilidad de establecer medidas preventivas para evitar estas complicaciones. Un ejemplo típico son los individuos PEG (nacidos pequeños para la edad gestacional) que realizan una recuperación rápida de peso.
-Investigan en el posible origen perinatal de la diabetes del adulto, ¿qué estudios desarrollan en torno a esta cuestión y cuáles son hasta el momento los principales resultados de esta línea de investigación?
-La conclusión principal es que el factor clave en la génesis de las alteraciones metabólicas que pueden favorecer el desarrollo de la diabetes del adulto parece ser el depósito excesivo de grasa de forma ectópica, fundamentalmente en hígado y otras vísceras. Este depósito ectópico ocurre cuando el tejido adiposo subcutáneo –que es un lugar seguro para almacenar el exceso de grasa de forma saludable– se satura porque existe un balance energético positivo. Son candidatos a este trastorno aquellos individuos que tienen una rápida ganancia de peso postnatal, con aumento del percentil de índice de masa corporal en la infancia y/o en la adolescencia con respecto al que tenían al nacimiento. Este desequilibrio o “mismatch” se acompaña de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo compensador, que pueden determinar que la pubertad se avance, al favorecer que la maduración ósea sea más rápida. Después de la pubertad, es frecuente que las adolescentes desarrollen síndrome del ovario poliquístico (SOPQ). La reducción de la grasa ectópica hepato-visceral con sensibilizantes de la acción de la insulina, como la metformina, mejora el perfil metabólico, modula el avance de la pubertad y retrasa la edad de la menarquia.
El depósito ectópico de grasa hepato-visceral puede estar influenciado también por factores epigenéticos. En este sentido, hemos demostrado que los recién nacidos PEG presentan cambios en la metilación y expresión de genes relacionados con la homeostasis energética. También hemos encontrado que los lactantes PEG con recuperación de peso rápida y exagerada presentan concentraciones más elevadas de Glucagon-like Peptide 1 (GLP1) a los 4 y 12 meses de vida, lo que puede modificar el umbral hipotalámico de la saciedad. El exceso de adiposidad hepato-visceral es detectable ya en épocas tempranas de la vida, y se acompaña de mayor grosor de la íntima carotídea, y de concentraciones bajas de una proteína producida por la grasa subcutánea que protege de problemas cardiovasculares, denominada adiponectina de alto peso molecular.
-¿Hasta qué punto los primeros años de vida, la infancia y la adolescencia condicionan el desarrollo de la diabetes y de otras enfermedades metabólicas en la vida adulta?
-En nuestra experiencia, los primeros dos años de la vida son decisivos, y el tipo de alimentación que reciben los lactantes con PEG puede tener gran influencia en esta evolución. Hemos visto que los lactantes PEG que recibieron lactancia materna exclusiva los primeros cuatro meses de vida presentan un perfil endocrino-metabólico y de composición corporal similar al de los lactantes de peso adecuado para la edad gestacional (AGA). Los que recibieron leches fortificadas para favorecer la ganancia rápida de peso presentaron el perfil metabólico más desfavorable, con mayor proporción de grasa abdominal (cuantificada por densitometría).
-¿Cómo afectará la actual epidemia de obesidad infantil a la prevalencia futura de enfermedades como la diabetes y qué medidas deberían tomarse?
-Es evidente que la prevención es el único medio de evitar el desarrollo de obesidad. En niños, debe favorecerse desde edades precoces el consumo de alimentos saludables y el ejercicio físico. En los individuos con PEG, hay que buscar una recuperación lenta y moderada del peso, favorecer la lactancia materna y el inicio diferido de la alimentación complementaria.
-¿Cuáles son las nuevas teorías sobre el origen del síndrome del ovario poliquístico y cuál es su influencia sobre las pautas de tratamiento?
-El exceso de depósitos de grasa hepato-visceral podría ser el mecanismo clave en la génesis de esta entidad, como había comentado anteriormente. El síndrome del ovario poliquístico (SOPQ) es una entidad muy frecuente en mujeres en edad reproductiva caracterizada por la combinación de hirsutismo y trastornos menstruales y que se asocia frecuentemente a resistencia a la insulina. El SOPQ es la causa más frecuente de sub-fertilidad en mujeres, y aumenta el riesgo de padecer diabetes tipo 2 y problemas cardiovasculares. En este campo, estamos trabajando en nuevos mecanismos fisiopatológicos y en su aplicabilidad terapéutica.
No existe ningún tratamiento autorizado para el SOPQ. El tratamiento habitualmente recomendado, incluso en adolescentes sin riesgo de embarazo, son los anticonceptivos orales. Nosotros hemos comparado los efectos de un triple tratamiento de genéricos a dosis bajas combinando dos sensibilizantes de la acción de la insulina (metformina y pioglitazona) con un antiandrógeno (al que llamamos SPIOMET), con los de un anticonceptivo oral de uso común en adolescentes con SOPQ. Los resultados muestran una normalización del perfil endocrino-metabólico y de la grasa hepato-visceral con SPIOMET, que se mantiene al suspender el tratamiento. El estudio de la ovulación post-tratamiento muestra que las pacientes tratadas con SPIOMET tienen con mucha mayor frecuencia ciclos ovulatorios que las que recibieron el anticonceptivo, y que el porcentaje de pacientes que ovulan normalmente es muy superior después de SPIOMET. Por consiguiente, si estos resultados se confirman en otras cohortes, es posible que el triple tratamiento evite las complicaciones asociadas al SOPQ, incluyendo la sub-fertilidad.
-¿Qué estudios ha desarrollado su grupo en el campo de la diabetes infantil?
-En diabetes tipo 1 realizamos un estudio piloto en el que se demostraron los beneficios de la adición de un sensibilizador a la acción de la insulina (metformina) y un anti-andrógeno sobre la función menstrual y el control metabólico en adolescentes con clínica sugestiva de SOPQ, que presentaban reglas irregulares, hirsutismo, y concentraciones elevadas de andrógenos. Posteriormente, nuestra línea de investigación se centró mayoritariamente, a estudiar los mecanismos en la infancia que condicionan el desarrollo de diabetes tipo 2 en la edad adulta, y las estrategias preventivas a realizar.
